Complément alimentaire – L’innovation dans le traitement de l’acné est attendue depuis longtemps, mais le pipeline de traitement semble prometteur | Fonctionnalité


Cicatrices d'acné au dos

Source: Photothèque scientifique

Le fléau de la vie d’un adolescent et parmi les affections cutanées les plus courantes, l’acné vulgaire, est loin d’être superficiel. Au contraire, au plus profond de la peau, quatre éléments clés sont en jeu: les androgènes activent la glande sébacée pour surproduire le sébum gras; les cellules mortes de la peau qui tapissent les pores ne perdent pas correctement, obstruant l’ouverture du follicule pileux; la bactérie commensale Propionibacterium acnes prolifère; et des produits chimiques immunitaires sont libérés, provoquant une inflammation. À la surface de la peau, des points noirs et blancs (comédons), des papules (boutons) et des taches remplies de pus (pustules) éclatent (voir la figure 1).

L’acné commence généralement chez les adolescents et peut persister jusqu’à l’âge adulte, avec jusqu’à la moitié des femmes et 40% des hommes touchés. La gravité varie considérablement d’une personne à l’autre. Outre les cicatrices permanentes, la maladie, qui touche environ 650 millions de personnes dans le monde, peut entraîner de l’anxiété et de la dépression.

Il n’y a pas de remède, et les traitements disponibles présentent des inconvénients importants, mais aucun nouveau produit n’a été lancé au cours des 10 dernières années – l’innovation est attendue depuis longtemps.

«Depuis de nombreuses années, il réutilise les mêmes vieux trucs», explique Adam Friedman, dermatologue à la George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Washington.

Adam Friedman, dermatologue, École de médecine et des sciences de la santé de l'Université George Washington, Washington

Gracieuseté d’Adam Friedman

Adam Friedman, dermatologue à la George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Washington, dit qu’il y a beaucoup d’innovation dans le développement de médicaments contre l’acné

Les traitements actuels – dont il existe de nombreux – visent à intervenir sur un ou plusieurs des quatre étapes principales (bien que la pathologie soit maintenant connue pour être beaucoup plus complexe). Selon la gravité, une approche mix-and-match est souvent adoptée pour améliorer les symptômes, et les traitements peuvent être efficaces pour prévenir la formation de nouvelles taches et les cicatrices.

Les points noirs et blancs sont généralement traités avec de l’acide salicylique topique ou du peroxyde de benzoyle, des rétinoïdes topiques (dérivés de la vitamine A qui agissent sur la peau et d’autres cellules) et l’antibiotique à large spectre clindamycine. Pour les taches rouges et les boutons, des antibiotiques oraux (en particulier l’érythromycine et les tétracyclines) peuvent être ajoutés au mélange et les filles peuvent recevoir des pilules contraceptives orales combinées (COC). Pour l’acné kystique, l’isotrétinoïne rétinoïde orale (Roacutane) est souvent prescrite et peut induire une rémission prolongée. «La meilleure réponse est l’isotrétinoïne – tout le monde s’améliore dans une certaine mesure», explique Friedman.

L’acide salicylique ouvre les pores et encourage la croissance de la nouvelle peau, le peroxyde de benzoyle et les antibiotiques tuent P. acnes, tandis que les COC suppriment l’activité des glandes sébacées et réduisent la formation d’androgènes ovariens et surrénaliens. Le mécanisme d’action complet des rétinoïdes est inconnu, mais les rétinoïdes topiques débouchent les pores en diminuant la viscosité des kératinocytes à l’intérieur du follicule et en augmentant le renouvellement cellulaire. L’isotrétinoïne est très efficace pour arrêter la production de sébum, rétrécit la glande sébacée et peut également avoir un effet sur l’excrétion des kératinocytes, explique Seth Orlow, dermatologue au centre médical universitaire new-yorkais NYU Langone Health. S’ils vont fonctionner, les traitements peuvent avoir un effet mesurable en quatre semaines, mais beaucoup mettent seize semaines à se stabiliser.

Seth Orlow, dermatologue au centre médical universitaire de New York NYU Langone Health

Gracieuseté de Seth Orlow

Seth Orlow, dermatologue au centre médical universitaire de New York NYU Langone Health, dit que l’inhibition du sébum a été le Saint Graal pour les dermatologues

«Bien que la plupart des médicaments fonctionnent bien s’ils sont utilisés correctement, les schémas thérapeutiques combinés complexes nécessaires pour cibler différents aspects de la physiopathologie de l’acné conduisent à une mauvaise adhérence, ce qui compromet le succès du traitement», explique Steven Feldman, dermatologue au Wake Forest Baptist Medical Center dans le Nord. Carolina. Les effets secondaires des traitements sont courants. Le peroxyde de benzoyle, par exemple, provoque des rougeurs et une desquamation; les hormones œstrogènes ne conviennent pas aux garçons; la surutilisation d’antibiotiques à large spectre entraînerait une résistance aux antibiotiques et endommagerait le microbiote; et les rétinoïdes peuvent provoquer une peau rouge, douloureuse, qui forme des cloques et est sensible à la lumière du soleil. Les effets secondaires possibles de l’isotrétinoïne comprennent l’hyperlipidémie, des tests anormaux de la fonction hépatique, une perte de vision nocturne, une dépression et des pensées suicidaires. L’isotrétinoïne est également extrêmement tératogène et doit donc être prescrit et pris avec beaucoup de prudence.

Bien que de nombreux médicaments fonctionnent bien s’ils sont utilisés correctement, les schémas thérapeutiques combinés complexes nécessaires pour cibler différents aspects de la physiopathologie de l’acné conduisent à une mauvaise observance, ce qui compromet le succès du traitement.

Il y a encore beaucoup à faire, mais aucune nouvelle thérapie cliniquement significative n’a été approuvée depuis plus d’une décennie.

Diagramme montrant les étapes de la pathogenèse de l'acné

Figure 1: Pathogenèse de l’acné

L’acné se caractérise par une inflammation des unités pilo-sébacées causée par l’interaction de quatre facteurs clés: sécrétion excessive de sébum, hyperkératinisation, colonisation des Propionibacterium acnes et l’inflammation

Nouvelles cibles médicamenteuses

La bonne nouvelle est que les progrès scientifiques dans la compréhension de la complexité de l’acné révèlent de nouvelles cibles de développement. De nombreux récepteurs, cytokines, chimiokines et autres médiateurs pro-inflammatoires sont impliqués, et la nutrition, le microbiome cutané et la génétique du patient et des bactéries vivant dans le follicule peuvent également être impliqués.[1]. «C’est un phénomène incroyablement complexe», explique Feldman.

Steven Feldman, dermatologue au Wake Forest Baptist Medical Center en Caroline du Nord

Gracieuseté de Steven Feldman

Steven Feldman, dermatologue au Wake Forest Baptist Medical Center en Caroline du Nord, dit que la pathogenèse de l’acné est un phénomène incroyablement complexe

La pièce maîtresse du changement dans notre compréhension est ce que nous savons du rôle des P. acnes, dit Friedman. Nous savons depuis un certain temps que P. acnes déclenche la réponse immunitaire innée en activant des récepteurs de type péage (TLR – gardiens de la réponse immunitaire) à la surface des kératinocytes et des cellules immunitaires telles que les monocytes, provoquant la libération de cytokines inflammatoires[2]. Plus récemment, un deuxième portier appelé l’inflammasome NLRP3 (un composant multi-protéique du système immunitaire inné) s’est également révélé être activé, conduisant à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, en particulier IL-1β[3],[4]. Cela suggère que l’inflammation causée par P. acnes pourrait éventuellement être traité en ciblant sélectivement l’IL-1β ou les TLR.

«Nous avons besoin de petites molécules agissant en amont ou en aval de l’IL-1β, par voie orale ou de préférence topique», explique Anton Alexandroff, dermatologue consultant et porte-parole de la London Skin Foundation, une organisation caritative basée à Londres..

Nous avons besoin de petites molécules agissant en amont ou en aval de l’IL-1β, par voie orale ou de préférence topique

Il s’avère que certains traitements actuels agissent accidentellement et non spécifiquement sur ces voies, explique Friedman. Certains rétinoïdes, par exemple, ont un effet anti-inflammatoire en supprimant les TLR. Il existe également des preuves que les antibiotiques tétracyclines peuvent inhiber l’activité des neutrophiles et des enzymes destructrices appelées métalloprotéases, toutes deux liées à l’inflammation de l’acné et aux cicatrices, explique Orlow.

Cependant, les approches ciblant spécifiquement l’inflammasome et l’IL-1β n’en sont encore qu’à leurs débuts.

L’oxyde nitrique

Selon Alexandroff, une approche potentiellement prometteuse est l’utilisation d’agents libérant de l’oxyde nitrique (NO). NO a des fonctionnalités diverses, y compris de puissants effets anti-inflammatoires, antimicrobiens et anti-oxydants[5].

Le groupe de Friedman a montré que le NO peut inhiber plusieurs éléments du complexe inflammasome, y compris l’IL-1β. Le groupe développe des nanoparticules qui génèrent du NO à partir d’un sel de nitrite, libérant lentement et en toute sécurité du NO pour tuer P. acnes et inhiber l’inflammation en agissant sur plusieurs composants de l’inflammasome NLRP3[6]. Les nanoparticules sont prêtes à être testées en clinique.

Par inadvertance,[[Nitrosomonas avoir]été lavés et essuyés de notre peau super propre, perturbant notre cycle de l’azote et laissant nos mécanismes de régulation médiés par le NO déséquilibrés

La société de biotechnologie basée à Boston, AOBiome, adopte une approche de biologie des systèmes et teste une suspension en direct de Nitrosomonas eutropha, Bactéries autotrophes à Gram négatif qui oxydent l’ammoniac et l’urée présentes sur la peau humaine en nitrites et en NO. La prémisse sous-jacente est que le commensal ancestral Nitrosomonas La peau humaine, historiquement colonisée, est un élément essentiel de notre cycle systémique de l’azote, réduisant l’inflammation, équilibrant le microbiome cutané et aidant à stabiliser une peau saine, explique le directeur médical de la société, Larry Weiss. Ces bactéries ont été épuisées et éliminées de la peau humaine moderne car elles sont incroyablement sensibles à la plupart des savons, tensioactifs, conservateurs et parfums trouvés dans les cosmétiques et les produits d’hygiène. « Par inadvertance, ils ont été lavés et essuyés de notre peau super propre, perturbant notre cycle de l’azote et laissant nos mécanismes de régulation médiés par le NO déséquilibrés », dit-il. «En réintroduisant Nitrosomonas à notre peau, nous croyons que nous pouvons rétablir cet équilibre sans revenir à la vie d’un chasseur-cueilleur.  » Le spray d’AOBiome est actuellement en phase IIb, dont les résultats sont attendus début 2018.

Larry Weiss, médecin en chef AOBiome, société de biotechnologie basée à Boston

Gracieuseté de Larry Weiss

Larry Weiss, directeur médical de la société de biotechnologie AOBiome basée à Boston, a déclaré que la société travaillait sur une suspension vivante de Nitrosomonas eutropha, une bactérie autotrophe à Gram négatif qui oxyde l’ammoniac et l’urée trouvés sur la peau humaine en nitrite et oxyde nitique.

Pendant ce temps, des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego (UCSD) ont récemment découvert un autre moyen P. acnes déclenche une inflammation. Acides gras à chaîne courte (AGCC), produits par P. acnes quand il se nourrit et décompose le sébum, peut s’échapper et déclencher une réponse inflammatoire des kératinocytes[7]. «Nous avons constaté que les AGCC inhibent une enzyme dans le noyau des cellules qui modifie la façon dont la chromatine est pliée. Dans les cellules de la peau, elle ouvre la chromatine à l’inflammation », explique l’un des chercheurs Richard Gallo, dermatologue à l’UCSD et chef de la dermatologie au VA San Diego Healthcare System. « L’inhibition de cette action sur l’enzyme arrête cette réponse inflammatoire. »

Beaucoup de recherche et développement sont en cours, certains avec une tendance à cibler les premiers processus impliqués dans le développement de l’acné. «Je suis ravi, il y a beaucoup d’innovation», déclare Friedman.

Inhibiteurs de sébum

La société de sciences de la peau Dermira développe une nouvelle petite molécule qui, si elle est approuvée, sera la première à cibler la production excessive de sébum. Le DRM01 (olumacostat glasaretil) pénètre dans la peau et se concentre dans la glande sébacée, où il inhibe l’acétyl coenzyme-A carboxylase – une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de plus de 80% des lipides de sébum[8]. «Nous avons examiné des modèles animaux et des lignées cellulaires primaires et établies pour comprendre le mécanisme et l’impact chez l’homme», explique Eugene Bauer, co-fondateur de Dermira et ancien président du département de dermatologie de la Stanford University School of Medicine. « Jusqu’à présent, les résultats montrent que le DRM01 a un effet profond sur la diminution de la production de sébum (par exemple, 95% de la production de triglycérides, P. acnes » s principale source de nourriture), changeant à la fois la qualité et la quantité de lipides fabriqués. Il ajoute que les données préliminaires de toxicité montrent qu’il est «très sûr et remarquablement exempt d’effets secondaires». Les résultats de la phase III de Topline sont attendus pour le milieu de 2018. «L’inhibition du sébum a été le Saint Graal pour les dermatologues», explique Orlow.

Eugene Bauer, co-fondateur de Dermira et ancien président du département de dermatologie à la Stanford University School of Medicine

Avec l’aimable autorisation d’Eugene Bauer

Eugene Bauer, co-fondateur de Dermira et ancien président du département de dermatologie de la Stanford University School of Medicine, affirme que la société développe une nouvelle petite molécule qui, si elle est approuvée, sera la première à cibler la production excessive de sébum

Probiotiques et prébiotiques

Il pourrait même y avoir un rôle pour les probiotiques et les prébiotiques. L’équipe de Gallo a la preuve que différentes souches de P. acnes ont différentes capacités pour déclencher une inflammation. Cela aiderait à expliquer pourquoi, bien que nous hébergions tous P. acnes, tout le monde ne développe pas l’acné. «Un probiotique moléculaire pourrait façonner le P. acnes communauté, en minimisant ceux qui causent l’inflammation », dit-il. L’équipe développe cette idée en collaboration avec MatriSys Bioscience, une startup de microbiome cutané à La Jolla, en Californie.

Eric (Chun-Ming) Huang, dermatologue à l’UCSD, et son équipe travaillent également sur un projet probiotique contre l’acné. Ils ont récemment prouvé que la bactérie de la peau normale S epidermidis dans des échantillons vivants de peau d’acné, les patients peuvent fermenter des sucres tels que le glycérol pour produire des AGCC qui tuent P. acnes et réduire les niveaux de cytokines pro-inflammatoires[9]. « Un probiotique basé sur cette découverte sera une modalité nouvelle, efficace et plus sûre pour le traitement de l’acné », explique Huang, dont l’équipe est la première au monde à établir une banque de probiotiques cutanés.

Un probiotique basé sur cette découverte sera une nouvelle modalité, efficace et plus sûre pour le traitement de l’acné

L’équipe de Huang travaille également sur un vaccin pour contrôler la croissance de P. acnes. Les chercheurs ont découvert que le blocage du facteur Christie-Atkins-Munch-Peterson (CAMP) sécrété par P. acnes prévient l’inflammation causée par P. acnes dans la peau humaine[10]. «En utilisant le facteur CAMP sécrétoire comme antigène, le vaccin le neutralisera, réduisant l’inflammation sans tuer P. acnes, ce qui est inoffensif pour une peau saine », explique Huang. « Cette approche a le potentiel de conduire à une guérison à long terme de la maladie. »

«Les perspectives pour les patients sont très encourageantes», déclare Gallo. « Nous avons été embourbés dans l’ancienne approche du traitement de l’acné, en utilisant des antibiotiques pour tuer tous P. acnes ou en utilisant des rétinoïdes qui ont un certain nombre d’effets potentiellement néfastes », explique-t-il. « Maintenant que nous comprenons la cause profonde, nous pouvons cibler les mécanismes moléculaires de manière plus sûre. »

Échecs récents

Certains candidats, cependant, ont récemment échoué aux essais cliniques, notamment l’inhibiteur de petites molécules de phase II du Xénon XEN801 et le SB204 de Novan, un gel topique libérant du NO, qui, bien que plus efficace que le placebo en phase II, n’a pas répondu à l’un des ses paramètres de phase III.

« Le plus grand obstacle est que les essais cliniques nécessitent des tests objectifs et subjectifs », explique Anja Krammer, présidente de la société californienne BioPharmX, qui développe le premier gel topique de minocycline pour l’acné. «Le test objectif compte l’effet d’un médicament sur le nombre de lésions. Le test subjectif, appelé Investigator Global Assessment (IGA), s’appuie sur les médecins pour déterminer l’amélioration du grade de chaque patient ou la gravité de ces lésions », explique-t-elle. « Cela se traduit naturellement par une variabilité car chaque médecin voit les progrès d’un patient à travers son filtre unique d’expérience. » Elle dit que bien qu’une échelle de notation soit fournie pendant la formation des enquêteurs, tous les médecins ne notent pas exactement de la même manière. « Cela crée des défis pour les développeurs, dont plusieurs ont échoué sur leurs scores IGA. »

«Les points finaux peuvent parfois être très difficiles à atteindre», ajoute Friedman. «Bien que les patients eux-mêmes soient satisfaits, un médicament échouera s’il ne s’est pas suffisamment amélioré.»

Les points finaux peuvent parfois être très difficiles à atteindre; bien que les patients eux-mêmes soient satisfaits, un médicament échouera s’il ne s’est pas suffisamment amélioré

Orlow souligne toutefois que la Food and Drug Administration des États-Unis a raison de maintenir les médicaments potentiels à un niveau élevé. «Nous avons déjà beaucoup de médicaments moyennement bons qui ont fait la différence, nous avons besoin de ceux qui fonctionnent mieux», dit-il.

Malgré les déceptions, «les dermatologues et les chercheurs sont ravis [about the acne pipeline]», Explique Alexandroff. « Mais Roacutane reste la référence (efficacité 95–97% par rapport au placebo). » Il estime que des essais de phase III sont nécessaires pour voir si de nouveaux traitements sont meilleurs que Roacutane, à égalité avec Roacutane mais avec un meilleur profil d’effets indésirables (comme la tératogénicité), ou au moins travailler chez les patients qui ont échoué Roacutane, avec ce dernier le plus scénario probable. « Jusqu’à présent, les résultats sont modérés – nous devons continuer d’essayer. »

Tableau 1: Candidats sélectionnés pour le pipeline
Compagnie Candidat Type de drogue Effet Mode d’action Phase de développement
AOBiome Mother Dirt AO + mist Vaporisateur bactérien topique vivant Anti-inflammatoire, équilibre le microbiome Restaure AUCUN niveau Phase IIb
AndroScience ASC-J9 Crème topique Réduit le sébum Enhancer ARD Phase III
Dermira DRM01 Petite molécule topique Production de sébum Inhibiteur de l’acétyl coenzyme-A carboxylase Phase III
Mimetica Pty Ltd MTC896 Gel topique Réduit la production de sébum antagoniste des récepteurs de la mélanocortine-5 Phase II
Novan SB204 Topique Antibiotique et anti-inflammatoire Libère du NO, censé inhiber la régulation positive de l’IL-1β NO Phase III
Photocure Visonac crème + lumière rouge La thérapie photodynamique Agit sur les bactéries, les glandes sébacées et l’inflammation Les photosensibilisateurs tuent les cellules Phase II
Sebacia Microparticules d’or et de silice Thérapie photoparticulaire topique Réduit l’activité des glandes sébacées Effet photothermique activé par laser Pivot
Sienna Biopharmaceuticals Microparticules d’argent Thérapie photoparticulaire topique Réduit l’activité des glandes sébacées Effet photothermique activé par laser Pivot
Valeant Pharmaceuticals IDP-121 Trétinoïne topique Débouche les pores Antagoniste des récepteurs de l’acide rétinoïque Phase III
XBiotech RA-18C3 Anticorps sous-cutané injectable Inflammation Blocs IL-1α (cytokine) Phase II



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