Complément alimentaire – Tocotriénols: Science émergente et innovations de la vitamine E Partie 4: Un examen de la recherche révolutionnaire sur le tocotriénol


Une entrevue avec Barrie Tan, Ph.D

Depuis 90 ans, la recherche sur la vitamine E a produit des découvertes prolifiques et notables, notamment l’isolement à partir de plantes, des identifications chimiques et des synthèses totales. Jusqu’à ces dernières décennies, cependant, l’attention a été principalement accordée aux activités biologiques et aux mécanismes sous-jacents de l’alpha-tocophérol, tandis que plus d’un tiers de toutes les recherches sur la vitamine E sur les tocotriénols au cours des 30 dernières années ont été publiées au cours des trois dernières années ( 2009-2011) (Figure 10). Le domaine florissant de la recherche sur le tocotriénol a largement donné lieu à la tenue du 2e Symposium international sur le tocotriénol (Long Beach, Californie; 29 avril 2012), où les chercheurs ont présenté leurs dernières découvertes en matière de tocotriénol couvrant des domaines de recherche tels que le cancer, la santé de la peau, les contre-mesures aux rayonnements, les troubles cognitifs , la longévité et la santé des os, entre autres.

Barrie Tan, Ph.D., qui a discuté avec nous des divers avantages de la vitamine

E tocotriénols au cours des derniers mois, a été l’organisateur principal de l’événement et nous donnera un aperçu complet de la recherche présentée lors du symposium.

Le Dr Tan a obtenu son doctorat en chimie avec une spécialisation en biochimie à l’Université d’Otago, en Nouvelle-Zélande. Il est ensuite devenu professeur de chimie et de sciences alimentaires / nutrition à l’Université du Massachusetts à Amherst. Son expertise en recherche comprend des matériaux liposolubles tels que les caroténoïdes, les tocotriénols / tocophérols, la CoQ10, les oméga-3 et le cholestérol. Il a été le premier à présenter les bienfaits du tocotriénol dans l’industrie de la nutrition. Il a fondé American River Nutrition Inc. en 1998 et a développé le tout premier produit de tocotriénol sans tocophérol dérivé de graines de rocou. Aujourd’hui, ses recherches portent sur les nutriments liposolubles qui ont un impact sur les maladies chroniques et dégénératives. En plus d’être l’organisateur du 2e symposium international sur le tocotriénol dans le cadre de la 103e réunion annuelle de l’American Oil Chemists ’Society, le Dr Tan a été sélectionné pour être le rédacteur en chef d’une compilation axée sur le tocotriénol, Tocotriénols: la vitamine E au-delà des tocophérols (AOCS & CRC Press; octobre 2012). La publication de ce livre coïncide bien avec notre quatrième et dernière entrevue avec le Dr Tan, qui soulignera le symposium sur le tocotriénol où une grande partie des études détaillées sont documentées.

Passwater: Dr Tan, comment s’est déroulée la planification de ce deuxième symposium sur le tocotriénol?

Bronzer: Comme vous l’avez probablement compris dans les trois parties précédentes de notre entretien, il y a eu beaucoup de nouvelles recherches sur les tocotriénols à la vitamine E. En fait, j’aime appeler le tocotriénol la vitamine E du 21e siècle! Dans les quatre décennies qui ont immédiatement suivi la découverte de la vitamine E alpha-tocophérol par les Drs. Herbert M. Evans et Katherine S. Bishop en 1922 (127), la principale fonction de la vitamine E étudiée était ses propriétés antioxydantes (figure 10). Les recherches sur l’antioxydation se sont poursuivies tout au long des années 1970 et 1980, puis ont diminué dans les années 1990 tandis que les études sur les tocotriénols reprenaient. Actuellement, les principaux domaines de recherche sur les tocotriénols sont le cancer, les maladies cardiovasculaires et le diabète, tandis que les antioxydants font également leur retour. Plus récemment, d’autres groupes de recherche ont suscité un intérêt pour la capacité du tocotriénol à lutter contre le vieillissement, à contrer les radiations, à diminuer et inverser la perte osseuse et à retarder le déclin cognitif.

Avec toutes ces études menées indépendamment à travers le monde, je savais que le temps d’une «rencontre des esprits» était venu. C’était un symposium attendu depuis longtemps, car le premier symposium sur le tocotriénol était une réunion nationale d’une demi-journée qui s’est tenue il y a six ans lors de la 97e réunion annuelle de l’AOCS en 2006 (Saint Louis, MO). Les conférences de 2012 et les présentations par affiches ont été les moments forts du symposium, mais l’objectif était également de représenter Tocotriénols: la vitamine E au-delà des tocophérols, Deuxième édition (octobre 2012) et de souligner le Science émergente des tocotriénols. Ce fut un honneur distinct de voir ce 2e symposium international sur le tocotriénol se concrétiser, et je crois que les scientifiques et les participants ont emporté un riche échange d’idées.

Passwater: En plus de se pencher sur les dernières recherches, un examen de fond sur les tocotriénols a-t-il été couvert pendant le symposium?

Bronzer: La plupart des orateurs ont passé en revue les différences fondamentales entre les tocophérols et les tocotriénols, y compris les similitudes dans leurs configurations qui font des deux molécules des antioxydants, ainsi que les différences structurelles qui contribuent aux avantages supérieurs du tocotriénol dans d’autres domaines tels que la santé cardiovasculaire et le cancer. Alors que j’ai commencé le symposium par un bref examen des sources de tocotriénol et de la question de l’interférence alpha-tocophérol, d’autres intervenants se sont concentrés sur le mécanisme du tocotriénol et sa sécurité récemment confirmée pour l’usage humain.

Passwater: Nous avons parlé du problème de l’interférence alpha-tocophérol dans la partie 3 de l’interview (septembre 2012), mais pourriez-vous passer brièvement en revue ce sujet pour les lecteurs qui viennent de nous rejoindre?

Bronzer: Certainement. Bien que l’alpha-tocophérol soit toujours la forme la plus complétée de vitamine E, une quantité croissante de preuves montre qu’elle interfère non seulement avec les avantages du tocotriénol, mais qu’elle a également des effets secondaires potentiels en elle-même. Lorsqu’il est pris en même temps que le tocotriénol, seul l’alpha-tocophérol a un droit de passage dans l’intestin en raison de la présence d’une protéine de transport spécifique (protéine de transport de l’alpha-tocophérol, ATTP) qui facilite son transport dans l’organisme. Par conséquent, l’absorption du tocotriénol devient un défi en présence d’alpha-tocophérol (128, 129).

De plus, l’alpha-tocophérol compromet la capacité du tocotriénol à réduire le cholestérol (130, 131) et à combattre le cancer (132, 133), tout en augmentant la dégradation des tocotriénols dans le corps (134). En soi, l’alpha-tocophérol peut également entraîner une dégradation prématurée des médicaments sur ordonnance (135, 136), une augmentation du cholestérol (130, 131) et de la pression artérielle (137), une diminution de la masse osseuse (138) et un risque accru de cancer de la prostate chez les hommes en bonne santé. (139). De plus, l’alpha-tocophérol diminue le potentiel antioxydant du tocotriénol (140). Dans des études cliniques antérieures utilisant différentes compositions de mélanges de tocotriénols, ceux qui contenaient environ 25% ou plus l’alpha-tocophérol n’a pas fonctionné principalement pour la réduction du cholestérol (130, 131, 141-146), tandis que ceux qui contenaient environ 10% ou moins l’alpha-tocophérol dans les mélanges tocophérol-tocotriénol fonctionnait généralement (131, 147–156). Cette observation m’amène à conclure que les futurs essais cliniques devraient comporter au moins quatre groupes d’étude, dont un groupe témoin, tocotriénol, alpha-tocophérol et tocotriénol plus alpha-tocophérol.

Passwater: J’ai hâte de voir les résultats de cette nouvelle génération d’essais cliniques sur la vitamine E! Pour l’instant, explorons le fonctionnement des tocotriénols. Vous avez mentionné que certains orateurs ont présenté un aperçu du mécanisme du tocotriénol.

Bronzer: Oui, deux intervenants nous ont informés sur le mécanisme du tocotriénol, en particulier son effet sur la production de cholestérol dans l’organisme, également connue sous le nom de voie mévalonique.

Le Dr Huanbiao Mo de la Texas Woman’s University (Denton, Texas), co-organisateur du symposium, a expliqué comment la voie de biosynthèse du cholestérol a un effet direct sur la carcinogenèse. Il a noté que les cellules tumorales produisent beaucoup plus de cholestérol que les cellules ordinaires. Il a été démontré que la statine, médicament réduisant le cholestérol, inhibe la croissance du cancer et, de la même manière, les tocotriénols suppriment la tumeur. Malheureusement, les statines, bien que très efficaces pour réduire le cholestérol, ne peuvent pas faire la distinction entre le cancer et les cellules normales, et par conséquent la toxicité est associée à leur utilisation. Les tocotriénols, en revanche, sont sélectifs en ce qui concerne les cellules tumorales. Au cours de la synthèse du cholestérol, un intermédiaire appelé farnésol est produit, à partir duquel le cholestérol et de nombreuses autres protéines importantes sont dérivés. Lorsque le farnésol est trop élevé dans les cellules, il signale à l’enzyme productrice de cholestérol, HMG-CoA réductase (ou 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA réductase) pour réduire la production de cholestérol. Les tocotriénols imitent le farnésol et bloquent le cholestérol en cas de production excessive, comme c’est le cas dans les cellules cancéreuses. Le Dr Mo a également montré que les statines et le delta-tocotriénol agissent en synergie dans le mélanome (157) et que le delta-tocotriénol supprime efficacement les cellules cancéreuses du pancréas (158).

Le Dr Russell DeBose-Boyd du Southwestern Medical Center de l’Université du Texas (Dallas, TX) a présenté plus en détail la voie de biosynthèse du cholestérol. Par coïncidence, le Dr DeBose-Boyd fait partie du groupe de laboratoire de Joseph Goldstein et Michael Brown, lauréats du prix Nobel pour leur découverte du récepteur LDL en 1985. Dans sa présentation, le Dr DeBose-Boyd a décrit comment la voie mévalonique est soumis à une régulation de rétroaction, et est contrôlé par des produits de la voie qui sont d’importants précurseurs d’hormones et de vitamines. Ces précurseurs, à l’aide des protéines membranaires Insig-1 et Insig-2, stimulent la dégradation de l’HMG-CoA réductase. Les tocotriénols, et en particulier le delta et le gamma-tocotriénol, imitent les précurseurs, régulant ainsi à la baisse la HMG-CoA réductase. De plus, le tocotriénol dégrade l’enzyme productrice de cholestérol en présence de protéines Insig (159). Son explication sur la façon dont le tocotriénol agit pour inhiber le cholestérol est convaincante et élégante, et elle est aussi fondamentale que possible.

Passwater: C’est tout à fait nouveau. Fait intéressant, ce mécanisme a été montré il y a 20 ans (160, 161), mais avec moins de précision. C’est vraiment une preuve sans équivoque des effets du delta et du gamma-tocotriénol dans la réduction du cholestérol. Vous avez mentionné que la sécurité du tocotriénol a également été abordée lors du symposium?

Bronzer: Le Dr Alexander Schauss, directeur principal d’AIBMR Life Sciences, Inc. (Puyallup, WA), a préparé un exposé fantastique sur la sécurité du tocotriénol. Le Dr Schauss travaille en étroite collaboration avec un groupe d’experts de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour déterminer si un complément nutritionnel ou un ingrédient alimentaire doit recevoir le statut généralement reconnu comme sûr (ou GRAS). Les critères d’affirmation GRAS comprennent une image claire de la chimie et des caractéristiques de l’ingrédient, des évaluations toxicologiques satisfaisantes, une estimation de l’apport alimentaire actuel, des précisions sur les conditions d’utilisation prévues et une évaluation de la population qui consommera l’ingrédient. Dans le passé, les affirmations GRAS étaient attribuées uniquement par la FDA, mais cela pouvait souvent prendre des années avant qu’une réponse de la FDA ne soit reçue. En raison de sa surcharge de travail en tant qu’agence gouvernementale, la FDA a adopté une règle qui permet aux groupes d’experts d’effectuer des évaluations GRAS (également appelées GRAS auto-affirmées).

Au cours de sa propre recherche sur les tocotriénols pour une affirmation de soi GRAS, le Dr Schauss a constaté que les Américains obtiennent actuellement environ 4 à 8 mg de tocotriénols par jour à partir de l’alimentation, tandis que des doses quotidiennes de 25 à 205 mg peuvent être trouvées dans les suppléments disponibles au public. . Malgré l’utilisation généralisée des suppléments de tocotriénol, aucun événement indésirable n’a été signalé à la FDA (via MedWatch) ou aux Centers for Disease Control and Prevention, ce qui est vraiment remarquable et en dit long sur la sécurité de cet ingrédient. Un examen des preuves scientifiques s’est avéré sans incident pour les deux in vitro et in vivo études de toxicologie, et aucune mutation génétique ou anomalie congénitale n’a été trouvée dans les études de toxicité sur la reproduction et le développement. Les auteurs de plus d’une douzaine d’essais cliniques humains sur le tocotriénol n’ont rapporté aucun événement indésirable, à l’exception des effets transitoires dans une étude (162). Les tocotriénols de palme ont reçu le statut de FDA GRAS en 2010, tandis que les tocotriénols de rocou ont été auto-affirmés GRAS en juillet 2010. «Pour les tocotriénols de rocou, la dose sûre a été déterminée à 425 mg / jour», explique le Dr Schauss, mais estime que la dose sûre des tocotriénols augmentera probablement dans un proche avenir en raison d’une augmentation de la consommation.

Passwater: Avec ses antécédents en matière de sécurité, le tocotriénol aura un bel avenir. L’un des orateurs a-t-il informé le public des bienfaits cardiovasculaires du tocotriénol?

Bronzer: Une présentation a couvert le rôle du tocotriénol dans l’athérosclérose. Le Dr Hapizah Nawawi, cardiologue d’UTMara (Malaisie), a examiné in vitro et in vivo effets du tocotriénol sur l’athérosclérose et ses facteurs de risque. Plus particulièrement, le tocotriénol a supprimé la liaison des monocytes à l’endothélium, l’un des principaux événements du développement athéroscléreux. Le delta-tocotriénol a fonctionné le mieux pour réduire liaison monocyte-endothelial, tandis que l’alpha-tocophérol renforcée la reliure. En général, les tocotriénols purs, et en particulier le gamma- et le delta-tocotriénol, étaient plus puissants que les mélanges tocophérol-tocotriénol, en particulier pour réduire diverses molécules de signalisation pro-inflammatoires. Le tocophérol, en revanche, a inhibé les divers avantages du tocotriénol. Un mélange tocophérol-tocotriénol chez des lapins athéroscléreux a réduit de manière significative une molécule d’adhésion impliquée dans la liaison monocyte-endothélial et a réduit la plaque athéroscléreuse. Ce mélange n’a pas eu d’effet sur les taux de lipides des lapins, tandis que les tocotriénols seuls ont réduit le cholestérol total et LDL d’environ 50% à de faibles doses. L’étude du Dr Nawawi souligne clairement l’impact négatif de l’alpha-tocophérol sur les effets anti-athérosclérotiques positifs des tocotriénols.

Passwater: C’est une réduction remarquable des niveaux de lipides. D’autres études ont-elles corroboré ces résultats?

Bronzer: Le Dr Lindsay Brown de l’Université du Queensland (Brisbane, Australie) a présenté les résultats de son étude dans un modèle de rat, qui a également montré des profils lipidiques plasmatiques améliorés. Son modèle animal, cependant, a été spécifiquement conçu pour le syndrome métabolique, qui a été induit chez les rats en utilisant un régime riche en graisses et en glucides, tout comme dans l’alimentation humaine. Il est intéressant de noter que le Dr Brown n’a pas utilisé de rats diabétiques génétiquement élevés. Dans son étude, les animaux ont reçu 120 mg / kg de poids corporel d’annatto tocotriénol sans effets secondaires. Après une supplémentation de 16 semaines, les animaux avaient une fonction cardiovasculaire améliorée, une pression artérielle normalisée, une rigidité cardiaque réduite et une structure ventriculaire gauche améliorée (c’est-à-dire la partie du cœur qui pompe le sang dans l’aorte). La tolérance et la manipulation du glucose se sont également améliorées, tout comme la sensibilité à l’insuline. De manière remarquable, la supplémentation en tocotriénol a diminué le dépôt de graisse. L’obésité elle-même est une caractéristique du syndrome métabolique (figure 11) et – comme le Dr Brown l’a mentionné – un trouble associé à une inflammation chronique de bas grade. Les tocotriénols semblent également améliorer la fonction et la structure du foie, sans cellules inflammatoires trouvées dans cet organe par rapport au témoin. Cela peut être particulièrement important dans la stéatose hépatique non alcoolique, qui est une préoccupation croissante chez les diabétiques (163) et une indication que le tocotriénol commence à avoir un impact sur (164). Le Dr Brown conclut que l’inhibition de l’inflammation est une cible clé de l’effet du tocotriénol sur le syndrome métabolique.

Passwater: Le tocotriénol semble jouer un rôle de premier plan dans la lutte contre l’inflammation.

Bronzer: Oui. Un autre orateur, le Dr Bharat Aggarwal de l’Université du Texas, M.D. Anderson Cancer Center (Houston, TX), l’a confirmé dans son examen des propriétés anti-inflammatoires du tocotriénol. Les facteurs de risque inflammatoires comprennent le tabagisme, l’exposition au soleil, l’obésité, le stress et les infections. L’inflammation est une maladie chronique et peut entraîner des maladies plus graves telles que le cancer. Selon le Dr Aggarwal, le cancer, pour la plupart, peut être évité par des changements de mode de vie, tandis que seulement 5 à 10% des cas de cancer peuvent être attribués à des gènes. Malheureusement, les fonds de recherche sur le cancer sont mal gérés, 90 à 95% des fonds étant dépensés pour la petite partie des cancers attribués à la génétique. Le facteur nucléaire kB (NFkB) est un complexe protéique qui contrôle la transcription de l’ADN. L’hypothèse du Dr Aggarwal pour ses études sur le cancer est que, puisque le NFkB est un médiateur majeur de l’inflammation dans la plupart des maladies chroniques et du cancer, un agent qui pourrait inhiber le NFkB retarderait ou empêcherait l’apparition de ces maladies. Afin de supprimer NFkB en toute sécurité, un traitement chronique serait nécessaire avec un besoin de sélectionner plusieurs gènes. Les tocotriénols ciblent le NFkB par de multiples voies de signalisation cellulaire et peuvent être utilisés en toute sécurité pendant une période prolongée. Alors que le delta-tocotriénol est le plus actif dans la suppression du NFkB, l’alpha-tocophérol s’oppose à l’effet du tocotriénol. Le Dr Aggarwal a également confirmé – à l’instar du Dr Mo et du Dr DeBose-Boyd – que l’HMG-CoA réductase est impliquée dans la suppression du NFkB.

Passwater: Y a-t-il eu des présentations d’études cliniques validant les propriétés anti-inflammatoires des tocotriénols?

Bronzer: Je serais mal si je ne mentionnais pas ici le Dr Asaf Qureshi de l’Université du Missouri (Kansas City, MO), que je considère comme le «père» des fonctions du tocotriénol. Le Dr Qureshi a été le premier à montrer que le tocotriénol a des propriétés différenciées par rapport au tocophérol et qu’il est supérieur. La réduction du cholestérol par le tocotriénol a été sa première découverte. Je l’avais initialement invité à parler précisément des «propriétés anti-inflammatoires du tocotriénol chez l’homme», mais un conflit d’horaire l’a empêché d’assister au symposium.

Le Dr Qureshi a mené des études systématiques sur des lignées cellulaires et des animaux, ainsi que des essais sur des humains pour mettre en évidence les propriétés anti-inflammatoires du tocotriénol (148, 153, 167-169). Le Dr Qureshi a démontré que les alpha, gamma et delta-tocotriénols inhibent fortement la réponse inflammatoire en examinant les facteurs communs associés à l’inflammation. Le delta-tocotriénol était le plus efficace. Le Dr Qureshi a montré avec élégance comment les tocotriénols augmentent la capacité du système immunitaire à combattre l’inflammation et améliorent également la capacité du corps à éliminer les protéines inutiles ou endommagées en modulant de grands complexes protéiques

appelés protéasomes. Dans le même temps, les tocotriénols induisent une hormone et, à leur tour, produisent un stéroïde anti-inflammatoire pour bloquer l’inflammation (Figure 12). Dans son essai clinique le plus récent, le Dr Qureshi a donné aux patients hypercholestérolémiques un supplément contenant du delta-tocotriénol ainsi que d’autres ingrédients anti-inflammatoires tels que la quercétine, le resvératrol et la riboflavine. Il a constaté que la supplémentation avec ces nutriments réduisait considérablement les facteurs de risque cardiovasculaire, y compris la production d’oxyde nitrique – dont l’expression chronique est associée à plusieurs conditions inflammatoires – et le cholestérol (148). J’imagine que le Dr Qureshi aurait présenté ces études au symposium, qui ont toutes été publiées récemment.

Passwater: Étant donné que le tocotriénol est si efficace sur les conditions inflammatoires, je suppose qu’il y a eu plusieurs présentations sur l’effet du tocotriénol sur le cancer.

Bronzer: En fait, il y a eu quatre présentations sur les effets anticancéreux du tocotriénol. Dans les études actuelles, le tocotriénol semble efficace contre plusieurs cancers mortels (Figure 13). Le Dr Francesco Galli de l’Université de Pérouse (Italie) a souligné la fonction supérieure des delta- et gamma-tocotriénols pour le cancer du sein dans les études sur les lignées cellulaires et les animaux (170). Ses études portent sur le pronostic le plus sévère du cancer du sein, qui est la surexpression de l’oncogène HER-2. Les cellules surexprimant ce gène particulier ont particulièrement bien répondu au delta-tocotriénol et à l’annatto tocotriénol, entraînant la mort des cellules cancéreuses. Le mécanisme semble impliquer la production d’espèces réactives de l’oxygène ou de pro-oxydants dans les cellules cancéreuses. Il y avait également une absorption spectaculaire du delta-tocotriénol dans les membranes cellulaires. Dans une étude chez la souris, le delta-tocotriénol et l’annatto tocotriénol ont réduit la taille de la tumeur et les métastases, tandis que l’histologie a confirmé que le tocotriénol est effectivement absorbé dans la tumeur (171).

L’apoptose (ou mort cellulaire programmée) n’est pas le seul mode d’action du tocotriénol sur le cancer. Le Dr Teruo Miyazawa de l’Université de Tohoku (Sendai, Japon) a parlé des propriétés anti-angiogéniques du tocotriénol. Le Dr Miyazawa a été le premier à montrer que le tocotriénol possède des propriétés anti-angiogéniques. L’angiogenèse est un facteur principal de la croissance tumorale et de la rétinopathie diabétique. Chez la souris, l’angiogenèse a été évitée par une supplémentation orale à faible dose de tocotriénol (173). Les tocotriénols utilisent trois stratégies pour lutter contre l’angiogenèse tumorale. Premièrement, les tocotriénols inhibent directement la formation des vaisseaux sanguins angiogéniques en supprimant l’activation de certaines protéines qui normalement encourageraient l’angiogenèse. Deuxièmement, le tocotriénol inhibe les facteurs de croissance qui conduiraient autrement à une croissance anormale des vaisseaux sanguins. Dans ce cas, le tocotriénol est hautement sélectif et supprime la sécrétion de facteurs de croissance uniquement dans des conditions de faible teneur en oxygène, comme il est couramment présent dans les cellules cancéreuses. Le delta-tocotriénol a également supprimé l’expression de NFkB dans les cellules cancéreuses à faible teneur en oxygène, mais pas dans les cellules saines normales. Enfin, le tocotriénol a un effet direct sur le cancer en provoquant l’apoptose, comme le Dr Galli l’a montré précédemment. Le Dr Miyazawa a ensuite partagé avec nous quelques résultats d’essais cliniques sur l’effet du tocotriénol sur le cancer du sein. L’étude a recruté des femmes japonaises atteintes d’un cancer du sein de stade 2 à 4 qui étaient traitées avec 25 jours de radiothérapie avec des médicaments hormonaux et 500 à 1 000 mg / jour de tocotriénols pendant cinq mois. Au cours de l’étude, la taille de la tumeur a été réduite et les métastases ont été évitées de manière significative, tandis que le gonflement des ganglions lymphatiques a également été normalisé.

Passwater: C’est formidable d’entendre parler d’essais cliniques sur le cancer impliquant des tocotriénols. Les essais cliniques antérieurs avec la vitamine E utilisaient principalement de l’alpha-tocophérol, et malheureusement, les résultats laissaient beaucoup à désirer.

Bronzer: L’un de nos conférenciers, le Dr William Stone de la East Tennessee State University (Johnson City, TN) a en fait abordé l’une de ces études peu médiatisées et a suggéré un modèle préféré pour tester l’effet du tocotriénol dans le cancer de la prostate, le cancer le plus courant chez les hommes américains. et la deuxième cause de décès par cancer après le cancer du poumon. L’examen par le Dr Stone de l’essai de prévention du cancer sur le sélénium et la vitamine E (SELECT) montre que nous avons un long chemin à parcourir dans la conception d’essais cliniques appropriés pour la vitamine E. L’étude SELECT était un essai clinique à grande échelle contrôlé par placebo portant sur quatre patients. groupes: placebo, acétate de tout-rac-alpha-tocophéryle à 400 UI / jour, sélénium et combo sélénium / acétate d’alpha-tocophéryle. L’essai d’intervention s’est terminé en 2008 (174), mais une enquête de suivi menée en 2011 auprès des patients a montré une augmentation de 17% du cancer de la prostate dans le groupe acétate d’alpha-tocophéryle [139]. La déclaration de conclusion de l’étude, «la vitamine E augmentait considérablement le risque de cancer de la prostate chez les hommes en bonne santé», était clairement erronée. Au lieu de cela, les chercheurs et la couverture médiatique auraient dû préciser que le supplément donné n’était pas simplement une «vitamine E» générale, mais 400 UI / jour d’acétate d’alpha-tocophéryle synthétique.

L’extrapolation des résultats cliniques avec une isoforme de la vitamine E jette des soupçons injustifiés sur toutes ses autres isoformes et leurs utilisations cliniques potentielles. Les futurs essais cliniques doivent être bien conçus et rentables, contrairement au SELECT qui coûte environ 140 millions de dollars. Du point de vue de la conception, l’essai SELECT n’a pas utilisé le bon isomère de vitamine E, malgré de nombreuses preuves appuyant les effets anticancéreux du gamma-tocophérol et des tocotriénols (175–182). Dans les propres recherches du Dr Stone, le delta et le gamma-tocotriénol ont considérablement réduit la viabilité des lignées cellulaires du cancer de la prostate, même à faibles doses, alors que l’alpha-tocophérol était le moins efficace (175). L’absorption cellulaire du delta et du gamma-tocotriénol dans les cellules cancéreuses de la prostate était également beaucoup plus élevée, tandis que l’alpha-tocotriénol n’était pas absorbé. Dans les cellules cancéreuses colorectales, par contre, on a observé que l’alpha-tocophérol atténuait l’effet anticancéreux du tocotriénol en diminuant l’absorption cellulaire du delta-tocotriénol (133).

L’approche ciblée du Dr Stone dans un essai de chimioprévention de la prostate avec le tocotriénol consisterait d’abord à identifier une population à haut risque, puis à identifier les biomarqueurs qui prédisent quels individus seraient de bons répondeurs. Une population à haut risque peut être constituée d’hommes ayant un taux de cholestérol élevé, car il est bien documenté qu’un taux de cholestérol élevé est associé à un risque accru de cancer de la prostate (183–186) et que les cellules cancéreuses de la prostate accumulent du cholestérol pour stimuler leur croissance (187–189). Il a été démontré que la statine, médicament hypocholestérolémiant, cible le cholestérol dans le cancer de la prostate in vitro et in vivo (190), et donc les hommes prenant des statines pour un cholestérol LDL élevé pourraient être de bons répondeurs dans un futur essai sur le cancer de la prostate. Étant donné que les tocotriénols et les statines se sont avérés avoir des effets anticancéreux synergiques (191, 192), le Dr Stone suggère que les deux soient utilisés en combinaison pour le cancer de la prostate. De plus, pour réduire les coûts de l’étude, il propose de scanner les patients à la recherche d’un biomarqueur appelé PIN (prostatic intraepithelial néoplasia), qui s’est avéré réduit avec les tocotriénols mixtes alimentaires (193).

Je crois que des essais sur le tocotriénol sans tocophérol – utilisant soit des mélanges de gamma-tocotriénol et delta-tocotriénol ou du gamma-tocotriénol – sont en cours pour des patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate.

Passwater: Si je me souviens bien, il existe actuellement un essai clinique très convaincant sur l’effet du delta-tocotriénol sur le cancer du pancréas, et vous y avez fait allusion lors de notre premier entretien il y a quatre ans.

Bronzer: Le Dr Mokenge Malafa, chirurgien du tractus gastro-intestinal du Moffitt Cancer Center et de l’Université du sud de la Floride (Tampa, Floride), est le chercheur principal de cette étude clinique dans le but de développer le delta-tocotriénol pour la prévention du cancer du pancréas. Le cancer du pancréas est le plus mortel de tous les cancers, avec seulement un taux de survie de 5%. Le problème avec ce type de cancer est que le pancréas est enfoui profondément dans le corps, ce qui le rend difficile à détecter. Lorsque des symptômes sont remarqués, tels qu’une urine foncée, des selles claires, une pancréatite, des douleurs abdominales et dorsales, une perte de poids, une perte d’appétit, un nouveau diabète ou une jaunisse indolore, il s’agit généralement d’un stade avancé.

Peu de gens savent que le pancréas se compose de deux parties différentes: l’une avec des cellules contenant de la vitamine A (ductiles) et l’autre avec des cellules d’îlots. Ce dernier est responsable de la production d’insuline et d’hormones, ainsi que du métabolisme des nutriments. Lorsqu’il est défectueux, il peut entraîner un diabète sucré ou un syndrome métabolique. C’est également la partie du pancréas où des tumeurs moins sévères, ou tumeurs endocrines, peuvent se développer, comme ce fut le cas avec le fondateur de l’ordinateur Apple, Steve Jobs. Le type le plus grave de cancer du pancréas survient dans les cellules ductiles, qui est étudié par le groupe du Dr Malafa. Le taux de survie moyen des patients diagnostiqués avec un cancer du pancréas est extrêmement court: seulement deux ans, même pour une personne diagnostiquée au stade I. Par conséquent, le diagnostic précoce et les stratégies de prévention sont essentiels. Parmi les incidents de cancer du pancréas, 85% sont sporadiques, 10% familiaux (comme ce fut le cas avec la famille de l’ancien président Jimmy Carter) et 5% sont connus sous le nom de syndromes génétiques. Le plus grand risque génétique de développer un cancer du pancréas concerne les personnes atteintes d’une maladie appelée syndrome de Peutz-Jeghers, dans laquelle une personne développe des polypes intestinaux. D’autres facteurs de risque génétiques sont la pancréatite héréditaire et le fait d’être porteur de l’oncogène BRCA2 présent dans certains cancers du sein et de l’ovaire.

Il y a quelques années, lorsque j’ai rencontré le Dr Malafa pour la première fois, il cherchait à identifier un aliment bioactif à appliquer dans la prévention du cancer du pancréas dans le cadre d’une subvention du NIH. J’ai suggéré l’utilisation du delta-tocotriénol, mais le NIH a insisté sur une comparaison de tous les isomères de la vitamine E. Et voilà, le delta-tocotriénol s’est avéré être le plus efficace des isomères E contre le cancer du pancréas, suivi de près en puissance par le gamma-tocotriénol. Dans les études préliminaires du Dr Malafa, le delta-tocotriénol a inhibé la tumeur pancréatique, et des niveaux suffisants ont atteint le pancréas et en particulier la tumeur, tandis que beaucoup moins était détecté dans le sang (194). Dans son modèle animal, le Dr Malafa a également montré que le delta-tocotriénol augmentait la survie et la prise de poids, tout en retardant la progression des lésions pancréatiques. Le mode d’action du tocotriénol dans ce cas était la mort cellulaire programmée. Les résultats préliminaires ont conduit à un essai clinique de phase I conçu comme une preuve de concept (195). Un total de 17 patients qui étaient éligibles à l’ablation chirurgicale de la tumeur pancréatique ont participé et ont reçu différentes doses de delta-tocotriénol avec des doses allant de 200 à 3 200 mg / jour. Le critère principal de la phase I était de trouver une dose efficace pour un essai de phase II et de tester l’innocuité et la tolérabilité du delta-tocotriénol. Même à la dose la plus élevée de 3 200 mg, qui, selon le Dr Malafa, était 5,6 fois la dose efficace prévue, aucun effet indésirable n’a été signalé, et il n’y avait absolument aucune toxicité de la supplémentation en delta-tocotriénol. À des doses de 200 à 600 mg, l’équipe du Dr Malafa a déjà observé des signes de mort cellulaire programmée. J’ai hâte de voir cette recherche passer aux conceptions des phases II et III.

Passwater: Le Dr Malafa a présenté des données encourageantes dans la lutte contre cette maladie dévastatrice. Outre le cancer, les tocotriénols ont-ils des applications dans d’autres maladies chroniques ou vieillissantes?

Bronzer: Le Dr Yoshikazu Nishikawa de l’Université de la ville d’Osaka (Japon) a présenté de nouvelles découvertes sur le vieillissement. Il a travaillé avec les nématodes et a montré que les tocotriénols prolongent la vie de ces animaux simples. Les nématodes ont une durée de vie de seulement trois semaines et sont donc d’excellents sujets pour étudier le vieillissement biologique, également appelé sénescence. Le premier objectif du Dr Nishikawa était de savoir si les nutraceutiques peuvent agir sur les vers. Il a remarqué que la défense de l’hôte des nématodes s’affaiblissait avec le temps, les vieux vers étant sensibles aux infections opportunistes alors que les plus jeunes ne l’étaient pas. Le Dr Nishikawa a traité les vers avec des tocotriénols et a constaté que le delta-tocotriénol fonctionnait le mieux pour augmenter la durée de vie des nématodes, suivi du gamma-tocotriénol puis de l’alpha-tocotriénol. L’effet du tocotriénol sur la sénescence n’était pas dû à la restriction calorique, mais plutôt à l’amélioration de la défense de l’hôte des vers, où les vers complétés en tocotriénol étaient résistants aux infections opportunistes et présentaient des signes de réduction du stress. Surtout, l’alpha-tocophérol a réduit l’effet de longévité du tocotriénol. Dans les études anti-âge du Dr Nishikawa, nous trouvons un autre exemple d’interférence alpha-tocophérol.

Passwater: Il devrait être intéressant de voir comment cette recherche anti-âge peut être traduite du ver à l’homme. Une vie plus longue est également associée à d’autres maladies liées à l’âge. Y en a-t-il eu des présentations lors du symposium?

Bronzer: Nous avons eu deux présentations très intéressantes liées à ce sujet, l’une sur les troubles cognitifs et la maladie d’Alzheimer, l’autre sur la santé osseuse et l’anti-ostéoporose. Le Dr Francesca Mangialasche, chercheuse à l’Institut Karolinska (Stockholm, Suède) et gériatre, nous a donné de nouvelles perspectives sur le rôle de la vitamine E dans la cognition et les maladies apparentées (196). Les preuves actuelles suggèrent que l’alpha-tocophérol était au mieux incohérent dans la protection contre les troubles cognitifs légers ou la maladie d’Alzheimer, alors que la vitamine E provenant de l’alimentation a montré des effets protecteurs avec une consommation accrue. In a clinical study testing the tocopherol and tocotrienol levels in plasma of patients with Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment, researchers found that vitamin E levels were reduced in subjects with the disease. Dr. Mangialasche reviewed both a Swedish and a Finnish population-based longitudinal study, where the Swedish study showed higher levels of tocopherols and tocotrienols to be associated with a reduced risk by as much as 50% of Alzheimer’s disease. Alpha- and beta- tocopherols and tocotrienols were the most protective in this study. In the Finnish study, gamma-tocopherol was the most protective. In a test that explores global cognition, a greater amount of total tocotrienols was associated with better cognition scores. Dr. Mangialasche concludes both tocopherols and tocotrienols are important for Alzheimer’s disease protection, but prevention and treatment strategies need to be refined in future clinical trials by testing all vitamin E isomers.

Until now, tocopherols (besides alpha-tocopherol) in general, and tocotrienols in particular, have never been clearly associated with cognition in a population study. It is not proof, but it is strongly suggestive. With further refinements, as Dr. Mangialasche indicated, we will be able to tease out the effectiveness of vitamin E molecules. Until then, they are a reasonable insurance policy.

Passwater: Dr. Mangialasche presented some long-needed updates on vitamin E’s neuroprotective roles. I have not yet heard about the bone health research. How could tocotrienol work in osteoporosis?

Tan: The bone health research was presented by Dr. Ima Soelaiman, an endocrinologist and bone specialist at the Universiti Kebangsaan Malaysia (Kuala Lumpur, Malaysia), and is based on tocotrienol’s effect as an antioxidant. It is known that free radicals lead to increased bone loss and bone resorption, with an imbalance between oxidant and antioxidant in postmenopausal osteoporosis. Antioxidants, in turn, may prevent osteoporosis. Dr. Soelaiman utilized a rat model, which is similar in bone anatomy to humans. Tocotrienol prevented changes in nicotine-induced osteoporosis and increased bone calcium content. The tocopherol–tocotrienol mixture used in this study contained 88% tocotrienols and only 12% tocopherols. Tocotrienol treatment for two months reversed the adverse effects of nicotine, and the bone structure of the treated group was even better than that of the non-osteoporosis control group! Gamma-tocotrienol by itself worked even better than the mixture or alpha-tocopherol. Tocotrienol also improves resistance to fracture and strength of the fractured osteoporotic bone after healing has occurred. In rats, tocotrienol seems to work better than estrogen replacement therapy for osteoporosis (197, 198). Dr. Soelaiman also designed animal studies for estrogen-deficient osteoporosis using annatto tocotrienol alone and in combo with lovastatin with very encouraging results, and these data will be published in the near future.

Passwater: The 2nd International Tocotrienol Symposium has brought forth some fascinating research! Are there other studies we have not yet mentioned?

Tan: There is one other speaker whose presentation I would like to review, and he covers a completely different subject. Dr. Venkataraman Srinivasan of the Armed Forces Radiobiology Research Institute (AFRRI; Bethesda, MD) spoke on tocotrienol’s potential as a radiation countermeasure agent. This research had been classified for some years, and has only recently been published. AFRRI is concerned with the biological effects of radiation on both military personnel (such as first responders) as well as civilian scientists. They also represent a medical emergency response team and hence both prophylaxis and therapy are important treatment strategies they target to increase survival after radiation exposure. Since radiation research cannot be carried out in humans, the FDA passed what is known as the “animal rule,” where animals are sufficient as a model to confirm the suitability of a potential anti-radiation drug.

AFRRI focuses on subclinical effects of radiation exposure that can be controlled by drugs or preventive measures, which is the stem cell system in the case of acute radiation syndrome. Side effects of increased radiation that respond only poorly to intervention include gastrointestinal and cardiovascular symptoms. A promising drug must pass simple toxicity and basic radiation survival studies, and then enters optimization studies to determine the time and route of administration, as well as the dosage. The rationale for using tocotrienol in these studies was its high antioxidant potential. Both delta- and gamma-tocotrienol passed basic survival studies in a mouse model, and worked even at low dosages (199, 200). Delta-tocotrienol also restored white blood cells, neutrophils, lymphocytes and platelets more quickly. Route of administration was subcutaneous, since military personnel cannot take orals at the time of exposure because they have to wear masks. The optimum dose for delta- and gamma-tocotrienol appears to be 100–200 mg/kg in mice, and non-human primate studies will soon be started.

Passwater: Thank you, Dr. Tan. This was a great summary of the meeting that brought together top physicians and scientists in tocotrienol research (Figure 14). Other presenters at the symposium were not reviewed here because of the need for brevity. I would like to let our readers know that most of the studies presented at the symposium will be reviewed in the soon-to-be published second edition of Tocotrienols: Vitamin E Beyond Tocopherols (Figure 15), while this book also covers additional topics by authors that did not attend the symposium.

I expect that future research will continue to point to tocotrienol as the 21st Century Vitamin E (201, 202). WF

Dr. Richard Passwater is the author of more than 45 books and 500 articles on nutrition. Dr. Passwater has been WholeFoods Magazine’s science editor and author of this column since 1984. More information is available on his Web site, www.drpasswater.com.

Références

1.            Tan, B., Appropriate spectrum vitamin E and new perspectives on desmethyl tocopherols and tocotrienols. JANA, 2005. 8(1): p. 35-42.

2.            Lee, R., Gamma-tocopherol metabolism and its relationship with alpha-tocopherol in humans., in The Antioxidant Vitamins C and E, L. Packer, et al., Editors. 2002, AOCS Press: Champaign, IL. p. 180-194.

3.            Eitenmiller, R. and L. J., Analysis of tocopherols and tocotrienols in food., in Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis. 2004, Marcel Dekker, Inc.: New York. p. 364-366.

4.            Swanson, J.E., et al., Urinary excretion of 2,7, 8-trimethyl-2-(beta-carboxyethyl)-6-hydroxychroman is a major route of elimination of gamma-tocopherol in humans. J Lipid Res, 1999. 40(4): p. 665-71.

5.            Sylvester, P. and A. Theriault, Role of tocotrienols in the prevention of cardiovascular disease and breast cancer. Curr Top in Nutra Res, 2003. 1(2): p. 121-136.

6.            Wada, S., et al., Tumor suppressive effects of tocotrienol in vivo and in vitro. Cancer Lett, 2005. 229(2): p. 181-91.

7.            Yano, Y., et al., Induction of cytotoxicity in human lung adenocarcinoma cells by 6-O-carboxypropyl-alpha-tocotrienol, a redox-silent derivative of alpha-tocotrienol. Int J Cancer, 2005. 115(5): p. 839-46.

8.            Yang, C.S., N. Suh, and A.N. Kong, Does vitamin e prevent or promote cancer? Cancer Prev Res (Phila), 2012. 5(5): p. 701-5.

9.            Klein, E.A., et al., Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2011. 306(14): p. 1549-56.

10.          Galli, F., et al., The effect of alpha- and gamma-tocopherol and their carboxyethyl hydroxychroman metabolites on prostate cancer cell proliferation. Arch Biochem Biophys, 2004. 423(1): p. 97-102.

11.          Jiang, Q., et al., gamma-Tocopherol or combinations of vitamin E forms induce cell death in human prostate cancer cells by interrupting sphingolipid synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(51): p. 17825-30.

12.          McIntyre, B.S., et al., Antiproliferative and apoptotic effects of tocopherols and tocotrienols on preneoplastic and neoplastic mouse mammary epithelial cells. Proc Soc Exp Biol Med, 2000. 224(4): p. 292-301.

13.          Wang, Y., et al., Vitamin E forms inhibit IL-13/STAT6-induced eotaxin-3 secretion by up-regulation of PAR4, an endogenous inhibitor of atypical PKC in human lung epithelial cells. J Nutr Biochem, 2011.

14.          Li, G.X., et al., delta-tocopherol is more active than alpha – or gamma -tocopherol in inhibiting lung tumorigenesis in vivo. Cancer Prev Res (Phila), 2011. 4(3): p. 404-13.

15.          Theriault, A., et al., Tocotrienol: a review of its therapeutic potential. Clin Biochem, 1999. 32(5): p. 309-19.

16.          Elson, C.E., Suppression of mevalonate pathway activities by dietary isoprenoids: protective roles in cancer and cardiovascular disease. J Nutr, 1995. 125(6 Suppl): p. 1666S-1672S.

17.          Song, B.L. and R.A. DeBose-Boyd, Insig-dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase stimulated by delta- and gamma-tocotrienols. J Biol Chem, 2006. 281(35): p. 25054-61.

18.          Miyazawa, T., et al., Anti-angiogenic function of tocotrienol. Asia Pac J Clin Nutr, 2008. 17 Suppl 1: p. 253-6.

19.          Nakagawa, K., et al., DNA chip analysis of comprehensive food function: inhibition of angiogenesis and telomerase activity with unsaturated vitamin E, tocotrienol. Biofactors, 2004. 21(1-4): p. 5-10.

20.          Nesaretnam, K. and P. Meganathan, Tocotrienols: inflammation and cancer. Ann N Y Acad Sci, 2011. 1229(1): p. 18-22.

21.          Mizushina, Y., et al., Inhibitory effect of tocotrienol on eukaryotic DNA polymerase lambda and angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun, 2006. 339(3): p. 949-55.

22.          Li, Y., et al., gamma-Tocotrienol inhibits angiogenesis of human umbilical vein endothelial cell induced by cancer cell. J Nutr Biochem, 2011. 22(12): p. 1127-36.

23.          Sakai, M., et al., Apoptosis induction by gamma-tocotrienol in human hepatoma Hep3B cells. J Nutr Biochem, 2006. 17(10): p. 672-6.

24.          Springett, G., et al., A phase I dose-escalation study of the safety, PK, and PD of vitamin E delta-tocotrienol administered to subjects with resectable exocrine neoplasia., in 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research. 2011: Orlando, FL.

25.          Husain, K., et al., Vitamin E delta-tocotrienol levels in tumor and pancreatic tissue of mice after oral administration. Pharmacology, 2009. 83(3): p. 157-63.

26.          Husain, K., et al., Vitamin E delta-tocotrienol augments the antitumor activity of gemcitabine and suppresses constitutive NF-kappaB activation in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther, 2011. dix(12): p. 2363-72.

27.          Hussein, D. and H. Mo, d-Delta-tocotrienol-mediated suppression of the proliferation of human PANC-1, MIA PaCa-2, and BxPC-3 pancreatic carcinoma cells. Pancreas, 2009. 38(4): p. e124-36.

28.          Shin-Kang, S., et al., Tocotrienols inhibit AKT and ERK activation and suppress pancreatic cancer cell proliferation by suppressing the ErbB2 pathway. Free Radic Biol Med, 2011. 51(6): p. 1164-74.

29.          American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2011[cited;Availablefrom:wwwcancerorg/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-029771pdf[cited;Availablefrom:wwwcancerorg/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-029771pdf

30.          Zaiden, N., et al., Gamma delta tocotrienols reduce hepatic triglyceride synthesis and VLDL secretion. J Atheroscler Thromb, 2010. 17(10): p. 1019-32.

31.          Heber, D., Tocotrienols and cholesterol homeostasis: Basic and clinical research perspectives, in 2nd International Conference on Tocotrienols & Chronic Diseases. 2011: Las Vegas, NV.

32.          Serbinova, E.A. and L. Packer, Antioxidant properties of alpha-tocopherol and alpha-tocotrienol. Methods Enzymol, 1994. 234: p. 354-66.

33.          Packer, L., S.U. Weber, and G. Rimbach, Molecular aspects of alpha-tocotrienol antioxidant action and cell signalling. J Nutr, 2001. 131(2): p. 369S-73S.

34.          Muller, L., K. Theile, and V. Bohm, In vitro antioxidant activity of tocopherols and tocotrienols and comparison of vitamin E concentration and lipophilic antioxidant capacity in human plasma. Mol Nutr Food Res, 2010. 54(5): p. 731-42.

35.          Qureshi, A.A., et al., Isolation and identification of novel tocotrienols from rice bran with hypocholesterolemic, antioxidant, and antitumor properties. J Agric Food Chem, 2000. 48(8): p. 3130-40.

36.          Goodell, J., Le feu la prochaine fois, in Pierre roulante. 2011. p. 35-38.

37.          Armed Forces Radiobiology Research Institute. Radiation Countermeasures. 2011 [cited 6/14/2011]; Available from: http://www.usuhs.mil/afrri/research/rcp.htm.

38.          Kulkarni, S., et al., Gamma-tocotrienol protects hematopoietic stem and progenitor cells in mice after total-body irradiation. Radiat Res, 2010. 173(6): p. 738-47.

39.          Li, X.H., et al., Delta-tocotrienol protects mouse and human hematopoietic progenitors from gamma-irradiation through extracellular signal-regulated kinase/mammalian target of rapamycin signaling. Haematologica, 2010. 95(12): p. 1996-2004.

40.          Ghosh, S.P., et al., Gamma-tocotrienol, a tocol antioxidant as a potent radioprotector. Int J Radiat Biol, 2009. 85(7): p. 598-606.

41.          Satyamitra, M.M., et al., Hematopoietic Recovery and Amelioration of Radiation-Induced Lethality by the Vitamin E Isoform delta-Tocotrienol. Radiat Res, 2011. 175(6): p. 736-45.

42.          Kaileh, M. and R. Sen, Role of NF-kappaB in the anti-inflammatory effects of tocotrienols. J Am Coll Nutr, 2010. 29(3 Suppl): p. 334S-339S.

43.          Kannappan, R., et al., Tocotrienols fight cancer by targeting multiple cell signaling pathways. Genes Nutr, 2011. 7(1): p. 43-52.

44.          Qureshi, A.A., et al., Tocotrienols inhibit lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokines in macrophages of female mice. Lipids Health Dis, 2011. 9(1): p. 143.

45.          Mehat, M.Z., et al., Beneficial effects of vitamin E isomer supplementation on static and dynamic bone histomorphometry parameters in normal male rats. J Bone Miner Metab, 2010. 28(5): p. 503-9.

46.          Michihara, A., et al., Delta-tocotrienol causes decrease of melanin content in mouse melanoma cells. J Health Sci, 2009. 55(2): p. 314-318.

47.          Yap, W.N., et al., Gamma- and delta-tocotrienols inhibit skin melanin synthesis by suppressing constitutive and UV-induced tyrosinase activation. Pigment Cell Melanoma Res, 2010. 23(5): p. 688-92.

48.          Nishikawa, Y., Prolongevity effects of tocotrienols in Caenorhabditis elegans, in 2nd International Tocotrienol Symposium. 2012: Long Beach, CA.

49.          Azlina, M.F., M.I. Nafeeza, and B.A. Khalid, A comparison between tocopherol and tocotrienol effects on gastric parameters in rats exposed to stress. Asia Pac J Clin Nutr, 2005. 14(4): p. 358-65.

50.          Brown, L., δ-Tocotrienol from annatto oil ameliorates metabolic syndrome developed in high carbohydrate, high fat-diet fed rats, in 2nd International Tocotrienol Symposium. 2012: Long Beach, CA.

51.          Rink, C., et al., Tocotrienol vitamin E protects against preclinical canine ischemic stroke by inducing arteriogenesis. J Cereb Blood Flow Metab, 2011. 31(11): p. 2218-30.

52.          Kuhad, A. and K. Chopra, Attenuation of diabetic nephropathy by tocotrienol: involvement of NFkB signaling pathway. Life Sci, 2009. 84(9-10): p. 296-301.

53.          Anderson, S.L., J. Qiu, and B.Y. Rubin, Tocotrienols induce IKBKAP expression: a possible therapy for familial dysautonomia. Biochem Biophys Res Commun, 2003. 306(1): p. 303-9.

54.          Anderson, S.L. and B.Y. Rubin, Tocotrienols reverse IKAP and monoamine oxidase deficiencies in familial dysautonomia. Biochem Biophys Res Commun, 2005. 336(1): p. 150-6.

55.          Mangialasche, F., et al., Tocopherols and tocotrienols plasma levels are associated with cognitive impairment. Neurobiol Aging, 2011.

56.          Mueller, A.M., B. Tan, and E.S. Stuart, Tocotrienol in the potential treatment of infectious disease., in Tocotrienol: Vitamin E beyond Tocopherol., R. Watson and V. Preedy, Editors. 2008, CRC Press. p. 343-359.

57.          Mahalingam, D., et al., Effects of supplementation with tocotrienol-rich fraction on immune response to tetanus toxoid immunization in normal healthy volunteers. Eur J Clin Nutr, 2011. 65(1): p. 63-9.

58.          Hafid, S.R., A.K. Radhakrishnan, and K. Nesaretnam, Tocotrienols are good adjuvants for developing cancer vaccines. BMC Cancer, 2010. dix: p. 5.

59.          Wilankar, C., et al., Role of immunoregulatory transcription factors in differential immunomodulatory effects of tocotrienols. Free Radic Biol Med, 2011. 51(1): p. 129-43.

60.          Ren, Z., et al., Dietary supplementation with tocotrienols enhances immune function in C57BL/6 mice. J Nutr, 2010. 140(7): p. 1335-41.

61.          Chao, J.T., A. Gapor, and A. Theriault, Inhibitory effect of delta-tocotrienol, a HMG CoA reductase inhibitor, on monocyte-endothelial cell adhesion. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2002. 48(5): p. 332-7.

62.          Theriault, A., J.T. Chao, and A. Gapor, Tocotrienol is the most effective vitamin E for reducing endothelial expression of adhesion molecules and adhesion to monocytes. Atherosclerosis, 2002. 160(1): p. 21-30.

63.          Naito, Y., et al., Tocotrienols reduce 25-hydroxycholesterol-induced monocyte-endothelial cell interaction by inhibiting the surface expression of adhesion molecules. Atherosclerosis, 2005. 180(1): p. 19-25.

64.          Passwater, R.A., Health Benefits Beyond Vitamin E Activity:Solving the Tocotrienol Riddle

An Interview with Dr. Barrie Tan. Whole Foods Magazine, 2008(June/July 2008).

65.          Black, T.M., et al., Palm tocotrienols protect ApoE +/- mice from diet-induced atheroma formation. J Nutr, 2000. 130: p. 2420-2426.

66.          Qureshi, A.A., et al., Novel tocotrienols of rice bran inhibit atherosclerotic lesions in C57BL/6 ApoE-deficient mice. J Nutr, 2001. 131(10): p. 2606-18.

67.          Patel, V., et al., Oral tocotrienols are transported to human tissues and delay the progression of the model for end-stage liver disease score in patients. J Nutr, 2012. 142(3): p. 513-9.

68.          Levin, N., The trends, in Nutrition Business Journal. 2012. p. 50.

69.          Associated Press. FDA outlines rules for nanotechnology in foods. 2012 [cited 4/20/12].

70.          Schwellenbach, L.J., et al., The triglyceride-lowering effects of a modest dose of docosahexaenoic acid alone versus in combination with low dose eicosapentaenoic acid in patients with coronary artery disease and elevated triglycerides. J Am Coll Nutr, 2006. 25(6): p. 480-5.

71.          Kooyenga, D.K., et al., Antioxidants modulate the course of carotid atherosclerosis: A four-year report., in Micronutriments et santé, K. Nesaretnam and L. Packer, Editors. 2001, AOCS Press: Illinois. p. 366-375.

72.          Black, T.M., et al., Palm tocotrienols protect ApoE +/- mice from diet-induced atheroma formation. J Nutr, 2000. 130: p. 2420-2426.

73.          Qureshi, A.A., et al., Novel tocotrienols of rice bran inhibit atherosclerotic lesions in C57BL/6 ApoE-deficient mice. J Nutr, 2001. 131(10): p. 2606-18.

74.          Nawawi, H. Tocotrienols: The Underlying Anti-Atherosclerotic Mechanisms. dans 2nd International Tocotrienol Symposium. April 29, 2012. Long Beach, CA.

75.          Ikeda, S., et al., Dietary alpha-tocopherol decreases alpha-tocotrienol but not gamma-tocotrienol concentration in rats. J Nutr, 2003. 133(2): p. 428-34.

76.          Khanna, S., et al., Delivery of orally supplemented alpha-tocotrienol to vital organs of rats and tocopherol-transport protein deficient mice. Free Radic Biol Med, 2005. 39(10): p. 1310-9.

77.          Uchida, T., et al., Tissue distribution of alpha- and gamma-tocotrienol and gamma-tocopherol in rats and interference with their accumulation by alpha-tocopherol. Lipids, 2012. 47(2): p. 129-39.

78.          Qureshi, A.A., et al., Dietary alpha-tocopherol attenuates the impact of gamma-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens. J Nutr, 1996. 126(2): p. 389-94.

79.          Khor, H.T. and T.T. Ng, Effects of administration of alpha-tocopherol and tocotrienols on serum lipids and liver HMG CoA reductase activity. Int J Food Sci Nutr, 2000. 51 Suppl: p. S3-11.

80.          Shibata, A., et al., alpha-Tocopherol attenuates the cytotoxic effect of delta-tocotrienol in human colorectal adenocarcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun, 2010. 397(2): p. 214-9.

81.          Guthrie, N., et al., Inhibition of proliferation of estrogen receptor-negative MDA-MB-435 and -positive MCF-7 human breast cancer cells by palm oil tocotrienols and tamoxifen, alone and in combination. J Nutr, 1997. 127: p. 544S-548S.

82.          Sontag, T.J. and R.S. Parker, Influence of major structural features of tocopherols and tocotrienols on their omega-oxidation by tocopherol-omega-hydroxylase. J Lipid Res, 2007. 48(5): p. 1090-8.

83.          Brigelius-Flohe, R., Adverse effects of vitamin E by induction of drug metabolism. Genes Nutr, 2007. 2(3): p. 249-56.

84.          Brigelius-Flohe, R., Induction of drug metabolizing enzymes by vitamin E. J Plant Physiol, 2005. 162(7): p. 797-802.

85.          Khor, H.T., D.Y. Chieng, and K.K. Ong, Tocotrienols: A Dose-Dependent Inhibitor for HMGCoA Reductase, in Nutrition, Lipids, Health, and Disease, A.S.H. Ong, E. Niki, and L. Packer, Editors. 1995, AOCS Press: Champaign, Illinois. p. 104-108.

86.          Khor, H.T., D.Y. Chirng, and K.K. Ong, Tocotrienols inhibit HMG-CoA reductase activity in the guinea pig. Nutr. Res., 1995(15): p. 537-544.

87.          Miyamoto, K., et al., Very-high-dose alpha-tocopherol supplementation increases blood pressure and causes possible adverse central nervous system effects in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Neurosci Res, 2009. 87(2): p. 556-66.

88.          Klein, E.A., et al., Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2011. 306(14): p. 1549-56.

89.          Campbell, S.E., et al., gamma-Tocotrienol induces growth arrest through a novel pathway with TGFbeta2 in prostate cancer. Free Radic Biol Med, 2011. 50(10): p. 1344-54.

90.          Fujita, K., et al., Vitamin E decreases bone mass by stimulating osteoclast fusion. Nat Med, 2012.

91.          Trias, A.M. and B. Tan, eds. Alpha-Tocopherol: A Detriment to Tocotrienol Benefits. 2 ed. Tocotrienols: Vitamin E Beyond Tocopherols, ed. B. Tan, R. Watson, and V. Preedy. 2012, AOCS/CRC Press.

92.          Ju, J., et al., Cancer-preventive activities of tocopherols and tocotrienols. Carcinogenesis, 2010. 31(4): p. 533-42.

93.          Yu, W., et al., Anticancer actions of natural and synthetic vitamin E forms: RRR-alpha-tocopherol blocks the anticancer actions of gamma-tocopherol. Mol Nutr Food Res, 2009. 53(12): p. 1573-81.

94.          Li, G.X., et al., delta-tocopherol is more active than alpha – or gamma -tocopherol in inhibiting lung tumorigenesis in vivo. Cancer Prev Res (Phila), 2011. 4(3): p. 404-13.

95.          Tan, B., Appropriate spectrum vitamin E and new perspectives on desmethyl tocopherols and tocotrienols. JANA, 2005. 8(1): p. 35-42.

96.          Handelman, G.J., et al., Oral alpha-tocopherol supplements decrease plasma gamma-tocopherol levels in humans. J Nutr, 1985. 115(6): p. 807-13.

97.          Huang, H.Y. and L.J. Appel, Supplementation of diets with alpha-tocopherol reduces serum concentrations of gamma- and delta-tocopherol in humans. J Nutr, 2003. 133(10): p. 3137-40.

98.          Papas, A., The Vitamin E Factor. First ed. 1999, New York: Harper Perennial. 395.

99.          Traber, M.G., Vitamin E regulatory mechanisms. Annu Rev Nutr, 2007. 27: p. 347-62.

100.        American Heart Association, 1998.

101.        Graveline, D., Tocotrienols in combat: fighting the statin damage crisis, in Whole Foods Magazine. October 2011. p. 44-46.

102.        Atkinson, J., R.F. Epand, and R.M. Epand, Tocopherols and tocotrienols in membranes: a critical review. Free Radic Biol Med, 2008. 44(5): p. 739-64.

103.        O’Byrne, D., et al., Studies of LDL oxidation following alpha-, gamma-, or delta-tocotrienyl acetate supplementation of hypercholesterolemic humans. Free Radic Biol Med, 2000. 29(9): p. 834-45.

104.        Neuzil, J., et al., Vitamin E analogues as inducers of apoptosis: implications for their potential antineoplastic role. Redox Rep, 2001. 6(3): p. 143-51.

105.        Prasad, K.N. and J. Edwards-Prasad, Effects of tocopherol (vitamin E) acid succinate on morphological alterations and growth inhibition in melanoma cells in culture. Cancer Res, 1982. 42(2): p. 550-5.

106.        Rama, B.N. and K.N. Prasad, Study on the specificity of alpha-tocopheryl (vitamin E) acid succinate effects on melanoma, glioma and neuroblastoma cells in culture. Proc Soc Exp Biol Med, 1983. 174(2): p. 302-7.

107.        Swettenham, E., et al., Alpha-tocopheryl succinate selectively induces apoptosis in neuroblastoma cells: potential therapy of malignancies of the nervous system? J Neurochem, 2005. 94(5): p. 1448-56.

108.        Turley, J.M., et al., Vitamin E succinate induces Fas-mediated apoptosis in estrogen receptor-negative human breast cancer cells. Cancer Res, 1997. 57(5): p. 881-90.

109.        Turley, J.M., et al., Growth inhibition and apoptosis of RL human B lymphoma cells by vitamin E succinate and retinoic acid: role for transforming growth factor beta. Cell Growth Differ, 1995. 6(6): p. 655-63.

110.        Wu, K., et al., Effect of vitamin E succinate on expression of TGF-beta1, c-Jun and JNK1 in human gastric cancer SGC-7901 cells. World J Gastroenterol, 2001. 7(1): p. 83-7.

111.        Johnson, T.E., et al., Statins induce apoptosis in rat and human myotube cultures by inhibiting protein geranylgeranylation but not ubiquinone. Toxicol Appl Pharmacol, 2004. 200(3): p. 237-50.

112.        Dudka, J., et al., Activity of NADPH-cytochrome P-450 reductase of the human heart, liver and lungs in the presence of (-)-epigallocatechin gallate, quercetin and resveratrol: an in vitro study. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2005. 97(2): p. 74-9.

113.        Malafa, M.P., et al., Vitamin E inhibits melanoma growth in mice. Surgery, 2002. 131(1): p. 85-91.

114.        Malafa, M.P. and L.T. Neitzel, Vitamin E succinate promotes breast cancer tumor dormancy. J Surg Res, 2000. 93(1): p. 163-70.

115.        Quin, J., et al., Vitamin E succinate decreases lung cancer tumor growth in mice. J Surg Res, 2005. 127(2): p. 139-43.

116.        Springett, G., et al. Delta-Tocotrienol in Subjects With Resectable Pancreatic Exocrine Neoplasia. dans 2nd International Tocotrienol Symposium. April 29, 2012. Long Beach, CA.

117.        Pimiento, J.M., et al. Vitamin E Delta-Tocotrienol Prevents Azoxymethane-Induced Colon Carcinogenesis Progression in Fisher-344 Rats. dans 2nd International Tocotrienol Symposium. 2012. Long Beach, CA.

118.        Husain, K., et al., Vitamin E delta-tocotrienol levels in tumor and pancreatic tissue of mice after oral administration. Pharmacology, 2009. 83(3): p. 157-63.

119.        Husain, K., et al., Vitamin E delta-tocotrienol augments the antitumor activity of gemcitabine and suppresses constitutive NF-kappaB activation in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther, 2011. dix(12): p. 2363-72.

120.        Zu, K., L. Hawthorn, and C. Ip, Up-regulation of c-Jun-NH2-kinase pathway contributes to the induction of mitochondria-mediated apoptosis by alpha-tocopheryl succinate in human prostate cancer cells. Mol Cancer Ther, 2005. 4(1): p. 43-50.

121.        Shklar, G., et al., Regression by vitamin E of experimental oral cancer. J Natl Cancer Inst, 1987. 78(5): p. 987-92.

122.        Zhang, M., S. Altuwaijri, and S. Yeh, RRR-alpha-tocopheryl succinate inhibits human prostate cancer cell invasiveness. Oncogene, 2004. 23(17): p. 3080-8.

123.        Yap, S.P., K.H. Yuen, and J.W. Wong, Pharmacokinetics and bioavailability of alpha-, gamma- and delta-tocotrienols under different food status. J Pharm Pharmacol, 2001. 53(1): p. 67-71.

124.        Evans, H.M. and K.S. Bishop, On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction. Science, 1922. 56: p. 650-651.

125.        Qureshi, A.A., et al., The structure of an inhibitor of cholesterol biosynthesis isolated from barley. J Biol Chem, 1986. 261(23): p. 10544-50.

126.        Eitenmiller, R. and L. J., Analysis of tocopherols and tocotrienols in food., in Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis. 2004, Marcel Dekker, Inc.: New York. p. 364-366.

127(part 3).Qureshi, A.A., et al., Dose-dependent suppression of serum cholesterol by tocotrienol-rich fraction (TRF25) of rice bran in hypercholesterolemic humans. Atherosclerosis, 2002. 161(1): p. 199-207.

127(part 4). Evans, H.M. and K.S. Bishop, On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction. Science, 1922. 56: p. 650-651.

128.        Ikeda, S., et al., Dietary alpha-tocopherol decreases alpha-tocotrienol but not gamma-tocotrienol concentration in rats. J Nutr, 2003. 133(2): p. 428-34.

129.        Uchida, T., et al., Tissue distribution of alpha- and gamma-tocotrienol and gamma-tocopherol in rats and interference with their accumulation by alpha-tocopherol. Lipids, 2012. 47(2): p. 129-39.

130.        Khor, H.T. and T.T. Ng, Effects of administration of alpha-tocopherol and tocotrienols on serum lipids and liver HMG CoA reductase activity. Int J Food Sci Nutr, 2000. 51 Suppl: p. S3-11.

131.        Qureshi, A.A., et al., Dietary alpha-tocopherol attenuates the impact of gamma-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens. J Nutr, 1996. 126(2): p. 389-94.

132.        Guthrie, N., et al., Inhibition of proliferation of estrogen receptor-negative MDA-MB-435 and -positive MCF-7 human breast cancer cells by palm oil tocotrienols and tamoxifen, alone and in combination. J Nutr, 1997. 127: p. 544S-548S.

133.        Shibata, A., et al., alpha-Tocopherol attenuates the cytotoxic effect of delta-tocotrienol in human colorectal adenocarcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun, 2010. 397(2): p. 214-9.

134.        Sontag, T.J. and R.S. Parker, Influence of major structural features of tocopherols and tocotrienols on their omega-oxidation by tocopherol-omega-hydroxylase. J Lipid Res, 2007. 48(5): p. 1090-8.

135.        Brigelius-Flohe, R., Induction of drug metabolizing enzymes by vitamin E. J Plant Physiol, 2005. 162(7): p. 797-802.

136.        Brigelius-Flohe, R., Adverse effects of vitamin E by induction of drug metabolism. Genes Nutr, 2007. 2(3): p. 249-56.

137.        Miyamoto, K., et al., Very-high-dose alpha-tocopherol supplementation increases blood pressure and causes possible adverse central nervous system effects in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Neurosci Res, 2009. 87(2): p. 556-66.

138.        Fujita, K., et al., Vitamin E decreases bone mass by stimulating osteoclast fusion. Nat Med, 2012.

139.        Klein, E.A., et al., Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2011. 306(14): p. 1549-56.

140.        Qureshi, A.A. and H. Mo, Isolation and structural identification of novel tocotrienols from rice bran with hypocholesterolemic, antioxidant and antitumor properties. J Agric Food Chem, 2000(131): p. 223-230.

141.        Mensink, R.P., et al., A vitamin E concentrate rich in tocotrienols had no effect on serum lipids, lipoproteins, or platelet function in men with mildly elevated serum lipid concentrations. Am J Clin Nutr, 1999. 69(2): p. 213-9.

142.        Mustad, V.A., et al., Supplementation with 3 compositionally different tocotrienol supplements does not improve cardiovascular disease risk factors in men and women with hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr, 2002. 76(6): p. 1237-43.

143.        Rasool, A.H., et al., Arterial compliance and vitamin E blood levels with a self emulsifying preparation of tocotrienol rich vitamin E. Arch Pharm Res, 2008. 31(9): p. 1212-7.

144.        Rasool, A.H., et al., Dose dependent elevation of plasma tocotrienol levels and its effect on arterial compliance, plasma total antioxidant status, and lipid profile in healthy humans supplemented with tocotrienol rich vitamin E. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2006. 52(6): p. 473-8.

145.        Tomeo, A.C., et al., Antioxidant effects of tocotrienols in patients with hyperlipidemia and carotid stenosis. Lipids, 1995. 30(12): p. 1179-83.

146.        Wahlqvist, M.L., et al., Differential seruresponses to tocopherols and tocotrienols during vitamin E supplementation in hypercholesterolemic individuals without change in coronary risk factors. Nutr Res, 1992. 12: p. S181-S201.

147.        Qureshi, A.A., et al., Response of hypercholesterolemic subjects to administration of tocotrienols. Lipids, 1995. 30(12): p. 1171-7.

148.        Qureshi, A.A., et al., Suppression of nitric oxide production and cardiovascular risk factor in healthy senior and hypercholesterolemic subjects by a combination of polyphenols and vitamins. J Clin Exp Cardiology, 2012. S5: p. 008.

149.        Qureshi, A.A. and D.M. Peterson, The combined effects of novel tocotrienols and lovastatin on lipid metabolism in chickens. Atherosclerosis, 2001. 156(1): p. 39-47.

150.        Qureshi, A.A., et al., Novel tocotrienols of rice bran suppress cholesterogenesis in hereditary hypercholesterolemic swine. J Nutr, 2001. 131(2): p. 223-30.

151.        Qureshi, A.A., et al., Dietary tocotrienols reduce concentrations of plasma cholesterol, apolipoprotein B, thromboxane B2, and platelet factor 4 in pigs with inherited hyperlipidemias. Am J Clin Nutr, 1991. 53(4 Suppl): p. 1042S-1046S.

152.        Qureshi, A.A., et al., Lowering of serum cholesterol in hypercholesterolemic humans by tocotrienols (palmvitee). Am J Clin Nutr, 1991. 53(4 Suppl): p. 1021S-1026S.

153.        Qureshi, A.A., et al., delta-Tocotrienol and quercetin reduce serum levels of nitric oxide and lipid parameters in female chickens. Lipids Health Dis, 2011. dix: p. 39.

154.        Qureshi, A.A., et al., Synergistic effect of tocotrienol-rich fraction (TRF(25)) of rice bran and lovastatin on lipid parameters in hypercholesterolemic humans. J Nutr Biochem, 2001. 12(6): p. 318-329.

155.        Qureshi, A.A., et al., Dose-dependent suppression of serum cholesterol by tocotrienol-rich fraction (TRF25) of rice bran in hypercholesterolemic humans. Atherosclerosis, 2002. 161(1): p. 199-207.

156.        Yu, S.G., et al., Dose-response impact of various tocotrienols on serum lipid parameters in 5-week-old female chickens. Lipids, 2006. 41(5): p. 453-61.

157.        McAnally, J.A., et al., Tocotrienols potentiate lovastatin-mediated growth suppression in vitro and in vivo. Exp Biol Med (Maywood), 2007. 232(4): p. 523-31.

158.        Hussein, D. and H. Mo, d-Delta-tocotrienol-mediated suppression of the proliferation of human PANC-1, MIA PaCa-2, and BxPC-3 pancreatic carcinoma cells. Pancreas, 2009. 38(4): p. e124-36.

159.        Song, B.L. and R.A. DeBose-Boyd, Insig-dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase stimulated by delta- and gamma-tocotrienols. J Biol Chem, 2006. 281(35): p. 25054-61.

160.        Parker, R.A., et al., Tocotrienols regulate cholesterol production in mammalian cells by post-transcriptional suppression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. J Biol Chem, 1993. 268(15): p. 11230-8.

161.        Pearce, B.C., et al., Hypocholesterolemic activity of synthetic and natural tocotrienols. J Med Chem, 1992. 35(20): p. 3595-606.

162.        O’Byrne, D., et al., Studies of LDL oxidation following alpha-, gamma-, or delta-tocotrienyl acetate supplementation of hypercholesterolemic humans. Free Radic Biol Med, 2000. 29(9): p. 834-45.

163.        Tuyama, A.C. and C.Y. Chang, Non-alcoholic fatty liver disease. J Diabetes, 2012. 4(3): p. 266-80.

164.        Magosso, E. Tocotrienols: a novel treatment for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). dans 2nd International Conference on Tocotrienols & Chronic Diseases. 2011. Las Vegas, NV: MPOB.

165.        Centers for Disease Control and Prevention. 2009 Age-Adjusted Estimates of the Percentage of Adults with Diagnosed Diabetes. 2012 [cited 2012 August 23].

166.        Centers for Disease Control and Prevention. 2009 Age-Adjusted Estimates of the Percentage of Adults Who Are Obese. 2012 [cited 2012 August 23].

167.        Qureshi, A.A., et al., Tocotrienols inhibit lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokines in macrophages of female mice. Lipids Health Dis, 2011. 9(1): p. 143.

168.        Qureshi, A.A., et al., Inhibition of nitric oxide in LPS-stimulated macrophages of young and senescent mice by delta-tocotrienol and quercetin. Lipids Health Dis, 2012. 10: p. 239.

169.        Qureshi, A.A., et al., Suppression of nitric oxide induction and pro-inflammatory cytokines by novel proteasome inhibitors in various experimental models. Lipids Health Dis, 2012. 10: p. 177.

170.        Viola, V., et al., Why tocotrienols work better: insights into the in vitro anti-cancer mechanism of vitamin E. Genes Nutr, 2012. 7(1): p. 29-41.

171.        Pierpaoli, E., et al., Gamma- and delta-tocotrienols exert a more potent anticancer effect than alpha-tocopheryl succinate on breast cancer cell lines irrespective of HER-2/neu expression. Life Sci, 2010. 86(17-18): p. 668-75.

172.        American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2011[cited;Availablefrom:wwwcancerorg/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-029771pdf[cited;Availablefrom:wwwcancerorg/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-029771pdf

173.        Nakagawa, K., et al., In vivo angiogenesis is suppressed by unsaturated vitamin E, tocotrienol. J Nutr, 2007. 137(8): p. 1938-43.

174.        Lippman, S.M., et al., Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2009. 301(1): p. 39-51.

175.        Campbell, S.E., et al., gamma-Tocotrienol induces growth arrest through a novel pathway with TGFbeta2 in prostate cancer. Free Radic Biol Med, 2011. 50(10): p. 1344-54.

176.        Constantinou, C., et al., Induction of caspase-independent programmed cell death by vitamin E natural homologs and synthetic derivatives. Nutr Cancer, 2009. 61(6): p. 864-74.

177.        Constantinou, C., et al., Induction of DNA damage and caspase-independent programmed cell death by vitamin E. Nutr Cancer, 2012. 64(1): p. 136-52.

178.        Constantinou, C., A. Papas, and A.I. Constantinou, Vitamin E and cancer: An insight into the anticancer activities of vitamin E isomers and analogs. Int J Cancer, 2008. 123(4): p. 739-52.

179.        Jiang, Q., et al., Gamma-tocotrienol induces apoptosis and autophagy in prostate cancer cells by increasing intracellular dihydrosphingosine and dihydroceramide. Int J Cancer, 2011.

180.        Jiang, Q., et al., gamma-Tocopherol or combinations of vitamin E forms induce cell death in human prostate cancer cells by interrupting sphingolipid synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(51): p. 17825-30.

181.        Krycer, J.R., L. Phan, and A.J. Brown, A key regulator of cholesterol homoeostasis, SREBP-2, can be targeted in prostate cancer cells with natural products. Biochem J, 2012. 446(2): p. 191-201.

182.        Yang, C.S., N. Suh, and A.N. Kong, Does vitamin e prevent or promote cancer? Cancer Prev Res (Phila), 2012. 5(5): p. 701-5.

183.        Freeman, M.R. and K.R. Solomon, Cholesterol and benign prostate disease. Differentiation, 2011. 82(4-5): p. 244-52.

184.        Kok, D.E., et al., Blood lipid levels and prostate cancer risk; a cohort study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2011. 14(4): p. 340-5.

185.        Mondul, A.M., et al., Serum total and HDL cholesterol and risk of prostate cancer. Cancer Causes Control, 2011. 22(11): p. 1545-52.

186.        Shafique, K., et al., Cholesterol and the risk of grade-specific prostate cancer incidence: evidence from two large prospective cohort studies with up to 37 years’ follow up. BMC Cancer, 2012. 12: p. 25.

187.        Murtola, T.J., et al., The Importance of LDL and Cholesterol Metabolism for Prostate Epithelial Cell Growth. PLoS One, 2012. 7(6): p. e39445.

188.        Mostaghel, E.A., et al., Impact of circulating cholesterol levels on growth and intratumoral androgen concentration of prostate tumors. PLoS One, 2012. 7(1): p. e30062.

189.        Krycer, J.R., L. Phan, and A.J. Brown, A key regulator of cholesterol homeostasis, SREBP-2, can be targeted in prostate cancer cells with natural products. Biochem J, 2012.

190.        Zhuang, L., et al., Cholesterol targeting alters lipid raft composition and cell survival in prostate cancer cells and xenografts. J Clin Invest, 2005. 115(4): p. 959-68.

191.        Wali, V.B. and P.W. Sylvester, Synergistic antiproliferative effects of gamma-tocotrienol and statin treatment on mammary tumor cells. Lipids, 2007. 42(12): p. 1113-23.

192.        Yang, Z., et al., Metabolism of tocotrienols in animals and synergistic inhibitory actions of tocotrienols with atorvastatin in cancer cells. Genes Nutr, 2011.

193.        Barve, A., et al., Mixed tocotrienols inhibit prostate carcinogenesis in TRAMP mice. Nutr Cancer, 2010. 62(6): p. 789-94.

194.        Husain, K., et al., Vitamin E delta-tocotrienol levels in tumor and pancreatic tissue of mice after oral administration. Pharmacology, 2009. 83(3): p. 157-63.

195.        Husain, K., et al., Vitamin E delta-tocotrienol augments the antitumor activity of gemcitabine and suppresses constitutive NF-kappaB activation in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther, 2011. 10(12): p. 2363-72.

196.        Mangialasche, F., et al., Tocopherols and tocotrienols plasma levels are associated with cognitive impairment. Neurobiol Aging, 2012. 33(10): p. 2282-90.

197.        Mehat, M.Z., et al., Beneficial effects of vitamin E isomer supplementation on static and dynamic bone histomorphometry parameters in normal male rats. J Bone Miner Metab, 2010. 28(5): p. 503-9.

198.        Mohamad, S., et al., Tocotrienol Supplementation Improves Late-Phase Fracture Healing Compared to Alpha-Tocopherol in a Rat Model of Postmenopausal Osteoporosis: A Biomechanical Evaluation. Evid Based Complement Alternat Med, 2012. 2012: p. 372878.

199.        Ghosh, S.P., et al., Gamma-tocotrienol, a tocol antioxidant as a potent radioprotector. Int J Radiat Biol, 2009. 85(7): p. 598-606.

200.        Li, X.H., et al., Delta-tocotrienol protects mouse and human hematopoietic progenitors from gamma-irradiation through extracellular signal-regulated kinase/mammalian target of rapamycin signaling. Haematologica, 2010. 95(12): p. 1996-2004.

201.        Aggarwal, B.B., et al., Tocotrienols, the vitamin E of the 21st century: its potential against cancer and other chronic diseases. Biochem Pharmacol, 2010. 80(11): p. 1613-31.

202.        Levine, S.A., The 21st Century Vitamin E? Delta-Tocotrienol Proves Surprisingly Potent in Fighting Cholesterol, Cardiovascular Disease and Cancer, in In Focus Nutricology Newsletter. June 2008. p. 2-7.

Published in WholeFoods Magazine, October 2012

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